2025年3月14日、米国食品医薬品局（FDA）は、医薬品製造施設 Advanced Pharmaceutical Technology Inc.（以下、APT社）に対し、警告書（Warning Letter 320-25-55）を発出しました。主な違反内容は以下の通りです。
- 無菌医薬品に関する微生物汚染防止措置の不備（21 CFR 211.113(b)）:
- 無菌であることが求められる医薬品について、微生物汚染を防止するための適切な書面による手順が確立・遵守されていませんでした。
- 滅菌プロセスの検証が不十分で、特に滅菌前のバイオバーデンのモニタリングが行われていませんでした。
- 無菌医薬品製造に適した環境条件（空気清浄度など）を確保するための環境モニタリングシステム（頻度含む）も確立されていませんでした。
- APT社は応答でバイオバーデン試験の計画等を示しましたが、FDAは限界値の設定や逸脱時の措置が不明確であること、滅菌前の微生物負荷を最小限に抑えるための環境管理の重要性を指摘し、不十分と判断しました。
- この違反は、2019年および2021年の査察でも指摘された繰り返しの違反です。
- 放出制御型製剤の放出速度試験の不備（21 CFR 211.167(c)）:
- 特定の放出制御型製剤について、有効成分の放出速度が仕様に適合していることを確認するための適切な試験データが不足していました。
- 製品が特定の期間効果を発揮すると主張しているにも関わらず、それを裏付ける溶出試験データが不十分でした。
- APT社は応答で、有効期間に関する表示を削除するとしましたが、FDAは市場に出荷済みの製品に対する品質・安全性リスクの遡及的評価が欠けているとして、不十分と判断しました。
- 製造およびプロセス管理手順の不備（21 CFR 211.100(a)）:
- 製造する医薬品が表示通りの同一性、強度、品質、純度を有することを保証するための、適切な書面による製造・プロセス管理手順が確立されていませんでした。
- 製造プロセスが適切にバリデート（検証）され、再現性があり、管理されていることを示す科学的根拠が不足していました。例えば、適切なバリデーションなしに商業生産バッチサイズを増やし、製品を出荷していました。
- バッチ記録に重要なプロセスパラメータが含まれていませんでした。
- APT社は応答でプロセスの再バリデーション計画を示しましたが、FDAは詳細な計画や裏付け文書がないとして不十分と判断しました。
- この違反も、2019年および2021年の査察で指摘された繰り返しの違反です。
- 品質部門（QU）の責任・権限の不備（21 CFR 211.22(a)）:
- QUが、原材料、資材、中間製品、最終製品などを承認または却下する責任と権限を適切に行使していませんでした。
- 契約試験機関の監督不備: QUは、契約試験機関が適切な最終製品試験を実施していることを保証していませんでした。具体的には、不純物に関する試験法のバリデーション完了を確認せず、実行された試験法が潜在的な不純物全てを監視するのに適しているかどうかの確認も不十分でした。溶出試験も科学的根拠なく単一時点のみで実施されていました。
- 契約製造機関（CMO）の監督不備: APT社は、特定の無菌注射剤の製造をCMOに委託していましたが、CMOの評価を行わずに製品を受け入れていました。QUは、CMOで製造された製品がCGMP要件に従って製造されていることを保証していませんでした。さらに、このCMOはFDAからの記録提出要求に応じなかったため、FDAはこのCMOが製造する全ての医薬品を輸入警告（Import Alert 66-79）の対象としました。これは、査察の遅延・拒否・制限等により製品が「不良医薬品」とみなされるためです。FDAは、契約先に製造を委託する場合でも、製品品質の最終責任は製造販売業者（APT社）にあることを強調しています。
その他の指摘事項
- 503Bアウトソーシング施設登録前の流通: APT社は、503Bアウトソーシング施設として登録する前の2023年から米国内で製品を流通させていました。
- 未承認医薬品: 「輸出専用」としてリストされている製品の一部が、米国内での商業流通を意図していると見られ、これらはFDAの市販前承認が必要な「新薬」に該当する可能性があります。未承認新薬の米国内流通は禁止されています。
- 輸出用医薬品のCGMP遵守: 米国から輸出される医薬品もCGMPに実質的に準拠して製造される必要があり、違反がある場合は輸出が認められない可能性があります。
翻訳は正確ではない可能性があります。ご了承ください。
Advanced Pharmaceutical Technology - 692576 - 03/14/2025 | FDA